Investigadores logran visualizar las metástasis del melanoma antes de que ocurran

La estrategia de imagen ha partido de un trabajo muy innovador del grupo de Sagrario Ortega en el CNIO, que logró mediante modificaciones genéticas ratones que emiten luz (bioluminiscencia) cuando hay una activación patogénica de los vasos linfáticos. "Estos ratones bioluminiscentes son idóneos para la investigación del melanoma" indica Ortega, "porque la generación de vasos linfáticos, o linfangiogénesis, es uno de los pasos iniciales en la diseminación de este cáncer".

Gracias al uso de esta técnica por primera vez se ha podido visualizar, en ratones, las fases más tempranas del melanoma y está permitiendo la identificación de una posible nueva diana farmacológica. "Hemos podido descubrir mecanismos desconocidos del desarrollo del melanoma, e identificar nuevos marcadores de metástasis que hemos validado en muestras de pacientes, y que podrían abrir nuevas vías para tratamientos farmacológicos", señala la investigadora Marisol Soengas, directora del Grupo de Melanoma en el CNIO, quien lidera el estudio.

En el melanoma cutáneo, el cáncer de piel más agresivo, es especialmente importante la detección precoz: con poco más de un milímetro de grosor el tumor puede empezar a diseminarse, enviando sus células a colonizar otros órganos. Cuando esto ocurre el pronóstico es por lo general malo. No obstante, se ha mejorado mucho en el tratamiento, particularmente con inmunoterapia, pero la mortalidad del melanoma sigue siendo muy elevada.

Se sospechaba hace ya tiempo que los melanomas, antes de diseminarse, preparan el terreno en los órganos que van a colonizar. Se creía que este proceso ocurría primero activando la vasculatura linfática en el tumor y luego en ganglios linfáticos adyacentes, los ganglios centinela, para posteriormente llegar a órganos distantes.

Sin embargo eliminar los ganglios centinela no impide las metástasis en otros órganos, lo que indica que algo no encaja en ese modelo. El grupo de Melanoma del CNIO ha descubierto el porqué, al observar que estos tumores, cuando son agresivos, actúan a distancia mucho antes de lo que se creía, y lo hacen sin necesidad de recurrir a las proteínas que se consideraban esenciales para activar la linfangiogénesis en el tumor.

"Estos resultados indican un cambio de paradigma en el estudio de la metástasis en melanoma", señala Soengas. A raíz de lo observado, el grupo decidió realizar un mapa completo de todas las proteínas que secretan tanto los melanomas agresivos como los que no lo son. Los resultados mostraron que muchas proteínas que se secretan específicamente por melanomas que actúan a distancia, pero en este trabajo nos enfocamos en una en particular, MIDKINE, por su novedad y potencial como diana terapéutica.

VALOR DE METALERT

El valor de MetAlert reside en que orienta a los investigadores a la hora de buscar genes y moléculas que intervienen en la progresión tumoral, desde las etapas más tempranas. También permite estudiar las recaídas tras cirugía, o la respuesta a fármacos anticancerígenos.

Hasta ahora, las técnicas disponibles para animales vivos requieren sondas o marcadores que han de inyectarse en el entorno tumoral, o se basan en la detección de células tumorales cuando están ya asentadas en otros órganos, es decir, ya iniciada la formación de la metástasis.

Como indica David Olmeda, primer autor del trabajo, "una de las grandes complicaciones en el seguimiento de los melanomas ha sido precisamente la falta de sensibilidad de las técnicas habituales". El trabajo cómo, con MetAlert, los investigadores han detectado los mecanismos que los melanomas activan muy tempranamente para crear sus propias autovías de diseminación, en parte a través de los vasos linfáticos.

MIDKINE, NUEVA DIANA

De nuevo recurriendo a los ratones MetAlert, el grupo de Melanoma del CNIO ha demostrado que MIDKINE tiene un papel esencial en la metástasis, hasta el punto de que su activación determina la capacidad del tumor para diseminarse por el organismo.

Además, han descrito toda una cadena de señales que median este proceso. Para ello, el grupo de Melanoma CNIO creó ratones MetAlert avatar, en los que se integran muestras de tumores humanos en la piel de los animales.

Además generaron otras variantes MetAlert que reproducen mutaciones características de los melanomas en humanos.

El trabajo incluyó también estudios muy sofisticados de microscopía in vivo realizados en colaboración con el Mount Sinai Icahn School of Medicine, en Nueva York. Una vez desarrollados los estudios en modelos de ratón, los investigadores se preguntaron cómo de importante era MIDKINE en pacientes con melanoma.

En colaboración con especialistas en dermatología y patología del Hospital 12 de Octubre, en Madrid, y del Hospital Clinic, en Barcelona, analizaron la expresión de MIDKINE en lesiones benignas (lunares) y en melanomas en distintos estadíos de desarrollo.

Este experimento demostró que los pacientes con altos niveles de MIDKINE en los ganglios linfáticos tienen un peor pronóstico, un dato que abre la vía a utilizar MIDKINE como posible biomarcador de agresividad. El trabajo abre mas oportunidades futuras, porque cuando MIDKINE se inhibe, la metastasis tambien se bloquea, segun han podido comprobar en modelos animales.