Investigadores descubren que el melanoma 'rompe' genes para resistir a la acción de los fármacos

Esto ayuda al tumor a crear versiones alternativas de la proteína (altBRAFs) que carecen de regiones a las que se dirigen los inhibidores de BRAF, haciendo que los fármacos sean menos eficaces. El hallazgo fue consistente en varios modelos de laboratorio y muestras tumorales de pacientes.

El gen BRAF produce una proteína que ayuda a controlar el crecimiento celular, pero las mutaciones hacen que las células crezcan y se dividan sin control

Alrededor de 1 de cada 2 pacientes con melanoma tendrá mutaciones en el gen BRAF. Este gen normalmente produce una proteína que ayuda a controlar el crecimiento celular, pero las mutaciones hacen que las células crezcan y se dividan sin control, lo que ocurre en muchos tipos diferentes de cáncer, pero especialmente en el melanoma.

Nuevas vías para desarrollar terapias

Los hallazgos son importantes porque se pensaba que los altBRAF se fabricaban a través de 'splicing', un proceso biológico que las células usan para sintetizar diferentes proteínas del mismo gen. El descubrimiento que indica que las deleciones genómicas, y no el 'splicing', son la causa de la creación de altBRAFs, cambia el enfoque de futuras estrategias terapéuticas.

"Durante años, hemos sabido que algunos pacientes producen altBRAF y que estos ayudan al cáncer a resistir a la acción de los fármacos, pero no entendíamos el mecanismo responsable. Saber que las deleciones genómicas son la causa abre nuevas vías para desarrollar terapias que podrían ayudar de forma más eficaz a los pacientes con mutaciones BRAF", explica el profesor de investigación ICREA Juan Valcárcel, coautor del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica.

"Durante años, hemos sabido que algunos pacientes producen altBRAF y que estos ayudan al cáncer a resistir a la acción de los fármacos, pero no entendíamos el mecanismo responsable"

Juan Valcárcel - Profesor de investigación ICREA

Inesperadamente, el estudio encontró las mismas deleciones genómicas en melanomas que aún no habían sido tratados con la combinación de fármacos. En otras palabras, los melanomas desarrollan, de forma natural, unos mecanismos que imitan la resistencia a los fármacos, incluso sin estar expuestas a ellos. El hallazgo permite mejorar la eficacia de las terapias de primera línea, por ejemplo, identificando estos mecanismos de resistencia con cribajes genéticos.

Aún más sorprendente, el estudio también muestra que las deleciones genómicas podrían ser un mecanismo de oncogénesis y resistencia más extendido de lo que se creía. Aunque es poco común, los autores del estudio encontraron evidencia de deleciones genómicas en melanomas con un gen BRAF que funciona normalmente, así como en otros tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de mama, el cáncer de riñón y el cáncer de próstata.

"Hay una clase emergente de fármacos conocidos como inhibidores RAF de segunda generación. A diferencia de los inhibidores de BRAF, estos fármacos tienen un amplio espectro y, por lo tanto, podrían inhibir la función de los altBRAFs"

Francisco Aya Moreno. - Oncólogo

Los hallazgos podrían extender la proporción de pacientes que se beneficien de tratamientos que actualmente se encuentran en desarrollo clínico. "Hay una clase emergente de fármacos conocidos como inhibidores RAF de segunda generación. A diferencia de los inhibidores de BRAF, estos fármacos tienen un amplio espectro y, por lo tanto, podrían inhibir la función de los altBRAFs. Los ensayos clínicos que evalúan su eficacia también deberían ampliarse para incluir a pacientes con melanoma con un gen BRAF que funcione normalmente, y posiblemente a otros tipos de cáncer que expresen altBRAFs", explica el líder del estudio, el oncólogo Francisco Aya Moreno.

El melanoma produce la mayoría de las muertes por cáncer de piel

El melanoma produce la mayoría de las muertes por cáncer de piel. La incidencia mundial sigue aumentando y se necesitan tratamientos nuevos y más eficaces para aliviar la carga sanitaria de la enfermedad. Un avance importante en los últimos años está en el uso clínico de pruebas genéticas para buscar mutaciones específicas y usar fármacos dirigidos a estas dianas terapéuticas para un tratamiento más personalizado y eficaz.