Rafael Máñez: "Disponer de órganos de una fuente inagotable como los cerdos sería fantástico"

En el caso del reciente xenotrasplante cardíaco realizado en Maryland, uno de los genes que se ha bloqueado es el de la hormona del crecimiento.

La experiencia mostraba que en el corazón del cerdo la presión arterial máxima es de 80mmHg, cuando en humanos sabemos que es la mínima; y la sistólica está por encima de 120/130mmHg. Y se veía que en xenotrasplantes en funcionamiento durante mucho tiempo los corazones de estos cerdos, al tener que trabajar a una presión mucho mayor que la originaria del animal, presentaban tendencia a crecer, a una hipertrofia del corazón. En el caso de los corazones utilizados en Maryland se ha evitado este fenómeno bloqueando el gen de la hormona del crecimiento. La tecnología CRISPR de manipulación genética nos permite modificar con relativa facilidad y de modo específico los genes para cada órgano a trasplantar.

¿Por qué se recurre a un cerdo y no a una pieza artificial?

En el caso del xenotrasplante realizado en Maryland era de un cerdo manipulado genéticamente en múltiples aspectos. Tenía varios genes porcinos eliminados para que no expresaran antígenos porcinos que induzcan anticuerpos, y por otro lado se le insertaron genes humanos para, con todo ello, evitar el rechazo, algo que se está consiguiendo porque el corazón del cerdo lleva ya un mes funcionando, todo un éxito.

¿Mucho mejor que un corazón artificial?

Tenemos corazones artificiales, pero por mucho que se hayan podido conseguir periodos de funcionamiento prolongados, y también gracias a la tecnología se hayan podido disminuir los contratiempos, estos corazones artificiales continúan siendo un buen tratamiento solo como solución pasajera. Por lo tanto, el trasplante cardíaco vivo sigue siendo necesario, y si hay órganos humanos disponibles, por descontado que son los que utilizamos como idóneos. Sin embargo, continúan faltando, por lo que disponer de una fuente inagotable, como podrían ser los órganos de estos cerdos genéticamente modificados, sería fantástico.

Trasplantes de órganos completos sí, pero también harán falta piezas de órganos o aparatos para implantes. ¿Qué piezas se necesitan más: válvulas, piel, córnea, cartílago, hueso € ?

Se utilizan diversos tejidos porcinos, por ejemplo ligamentos, para poder realizar implantes o sustituciones, pero sin lugar a dudas, donde se han utilizado más órganos porcinos es en la fabricación de válvulas cardíacas biológicas, un tipo de prótesis que se coloca a las personas cuando una válvula cardíaca le falla. Existen dos tipos de estas válvulas, las biológicas y las mecánicas, que funcionan muy bien, pero que tienen un gran inconveniente.

¿Cuál?

Que el paciente deberá estar totalmente anticoagulado el resto de su vida, con el riesgo de complicaciones hemorrágicas que eso implica.

¿Y las biológicas?

Son las que utilizan materiales procedentes de tejidos animales, bien de cerdo o bovino, que no requieren anticoagulación, pero que también tienen su inconveniente. Estas válvulas, al cabo de diez o veinte años sufren un deterioro que las lleva a dejar de funcionar. En nuestro estudio lo que hemos analizado son los mecanismos que intervienen en el deterioro de estas válvulas cardíacas procedentes de animales.

¿Y que han encontrado?

Que todos los humanos a partir de los 6 meses de vida producimos de manera natural dos anticuerpos, parecidos a los de la incompatibilidad de los grupos sanguíneos, que reconocen inmunológicamente como extraño el tejido animal, lo atacan y lo van deteriorando.

Un xenotrasplante, sea de un órgano o de parte, provoca que el cuerpo humano receptor reconozca el tejido como ajeno, que genere anticuerpos de defensa y origine con gran probabilidad el rechazo del órgano animal.

Sí, es así, por eso se manipula genéticamente a los cerdos donantes y gracias a ello se consigue que no expresen los antígenos a los que se dirigen los anticuerpos que causan el rechazo hiperagudo. También se les han injertado determinados genes que provocan que la respuesta inflamatoria, aunque continúe existiendo, sea reducida. En el caso de los tejidos, al no ser un órgano completo, se ha conseguido que la parte inmunogénica esté bastante disminuida. Por eso, todas las vacunas e implantes de cerdo se pueden utilizar sin necesidad de tratamiento inmunosupresor, porque no expresan los elementos contra los que es más reactiva la respuesta inmunitaria del individuo. Sin embargo, como no se consigue eliminarla del todo, hay un problema, pues aunque no haya rechazo inmediato como ocurriría con un órgano, sí que se produce una lesión subyacente continuada sobre los tejidos porcinos implantados, de modo que al cabo de unos años se puede perder totalmente la funcionalidad del tejido insertado, como ocurre con estas válvulas cardiacas biológicas.

Entonces, ¿cuántos años puede durar de media uno de estos xenoimplantes de válvulas? Y después, ¿qué ocurre?

Estas válvulas cardiacas biológicas que son de tejidos porcinos o bovinos vienen a durar entre 10-15 años, y por eso se implantan generalmente a personas mayores de 65 años, porque con una sola prótesis tendrían suficiente para su perspectiva de vida. En cambio, a los más jóvenes se les coloca prótesis mecánicas que no necesitan tratamiento anticoagulador. Puede evitarse el problema bien sea utilizando tejidos de cerdos manipulados genéticamente o bien con tratamientos como el que nosotros proponemos, que elimina la acción de los anticuerpos que reaccionan contra los antígenos animales. De este modo, podemos conseguir que se puedan implantar en gente más joven y que no lleguen a necesitar tratamiento anticoagulador.

Han descubierto dos anticuerpos de defensa que se producen ante el implante de válvulas cardíacas de origen animal. ¿Por qué investigaron este trasplante completo? ¿Es frecuente tener que implantar estas válvulas?

Se estima que el 2% de la población occidental necesitará el reemplazo de una válvula cardíaca en el transcurso de su vida. Además, esto irá aumentando, sobre todo en la medida en que se va produciendo el envejecimiento de la población. En concreto, está aumentando muchísimo el deterioro de la válvula aórtica, hasta un punto en que el que si no se cambia puede inducir un fracaso total del corazón. Por lo tanto, se requiere este recambio de válvula. En personas mayores de 65 años a las que se les implantan válvulas de tipo biológico, nuestro tratamiento aumentaría su duración sin deterioro más allá de los 10 a 15 años actuales y permitiría implantar también biológicas en gente joven, y que no tengan que utilizar tratamientos de anticoagulación.

¿Qué es la molécula RA0I27 que ustedes han descubierto? ¿Cómo actúa y qué efectos produce? ¿Podríamos clasificarla como un inmunodepresor?

Es un inmunomodulador, más que un inmunodepresor. Básicamente lo que hace la RA0127 es eliminar selectivamente los anticuerpos que se dirigen contra uno de los antígenos que expresan estas válvulas de tejidos animales y que realmente son los responsables del fracaso de la misma a largo plazo. Esta molécula nos permite eliminar de forma inocua estos anticuerpos específicos contra uno de los antígenos del órgano animal. Este año empezaremos los tratamientos fase I en humanos y si realmente confirman la eficacia y falta de toxicidad que hemos tenido en todas las investigaciones preclínicas realizadas hasta el momento, será una alternativa para evitar el deterioro de las válvulas cardiacas y así conseguir que funcionen durante mucho más tiempo.

Si se utilizan piezas de órganos de cerdos o de bovino modificadas genéticamente, ¿también hará falta utilizar la molécula RAO127?

No, entonces no. Son dos las alternativas para eludir el deterioro valvular: bien evitando el antígeno mediante la manipulación genética del animal, o bien eliminar los anticuerpos que se unen a estos antígenos, que es lo que se consigue gracias a la molécula RAO127.

¿Qué otros pasos y plazos en años deben realizar ahora para la traslación a clínica de su descubrimiento? ¿Esperan comercializar pronto su molécula como medicamento contra los anticuerpos?

Esperamos que sí. Empezamos los ensayos clínicos este año, cuando haremos la fase I si todo sale bien, para que en los próximos 4 o 5 años pueda comercializarse el tratamiento de eliminación selectiva de los anticuerpos como alternativa para distintas enfermedades y patologías, entre ellas el deterioro de las prótesis de válvulas cardíacas biológicas.

Moléculas como de la que estamos hablando y que ha sido descubierta por ustedes, o de rango similar, ¿pueden tener también otras aplicaciones en medicina, en enfermedades autoinmunes o para combatir enfermedades infecciosas?

Sí. Estamos desarrollando estas moléculas con diversas indicaciones: para dolencias autoinmunes, y también investigamos en este momento cómo eliminar la incompatibilidad de los grupos sanguíneos, lo que permitiría hacer transfusiones de sangre y trasplantes de órganos sin tener que depender de órganos o transfusiones de sangre compatibles con el receptor. También hemos observado que estos anticuerpos pueden actuar como facilitadores de un tipo de infecciones y pensamos que su eliminación podría ser una nueva forma para prevenir inmunidad contra las infecciones, algo parecido a lo que estamos consiguiendo actualmente con las vacunas.

Con la nueva ley de protección animal y la presión de ciertos grupos animalistas, ¿no resulta difícil utilizar animales en investigación? ¿Cuál es el límite legal y ético para modificar genéticamente animales?

Todos los que trabajamos antes y ahora con animales para la investigación entendemos que la sociedad es cada vez más sensible a su utilización en la experimentación clínica. Nosotros, por descontado, trabajamos con las máximas garantías de seguridad y siguiendo todas las recomendaciones éticas a nivel internacional; por lo tanto, desde este punto de vista no hay duda. Otra perspectiva será analizar la percepción que tenga la sociedad a recibir órganos o tejidos de animales. Cuando yo investigaba en xenotrasplantes hace algunos años, en aquel momento había una percepción positiva, y todos aceptaban que si un órgano de animal podía salvarle la vida estaban de acuerdo y no tenían inconveniente alguno en que les pusieran el órgano de ese animal.

¿Y ahora?

Por algunas encuestas que hemos leído hay personas que no estarían tan de acuerdo en utilizar el órgano de un animal. Sin lugar a dudas es un aspecto que hay que tener en cuenta, que la sensibilidad de la población va cambiando a lo largo de los tiempos y que los investigadores nos tenemos que adaptar a los requerimientos sociales. Pero por otro lado, sigo pensando que si con la utilización de tejidos u órganos porcinos o bovinos podemos salvar vidas humanas, creo que serán mayoría las personas dispuestas a recibir trasplantes o implantes de animales.

Quién es

Jefe de grupo de investigación del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y jefe del Servicio de Medicina Intensiva del Hospital Universitario de Bellvitge (HUB), durante años ha coordinado un programa pionero en el campo de xenotrasplantes. Entre 1990 y 1995 estuvo investigando en xenotrasplantes, el trasplante de órganos de una especie a otra, en la Universidad de Pittsburgh (EE.UU.). Participó en los dos últimos que se hicieron en los años 1992-93, de corazón de cerdo y en el de dos hígados de babuinos en humanos en 1993. Después estuvo siete años en el hospital Juan Canalejo de A Coruña, dirigiendo las investigaciones con órganos de cerdos manipulados genéticamente. Su empresa RemAb Therapeutics ha diseñado un tratamiento que elimina de forma selectiva e inocua uno de los dos anticuerpos desencadenantes del deterioro de las válvulas biológicas implantadas desde animales, lo que permitirá que estos implantes duren mucho más.