Tras resolver la desaparición de dos niñas en las montañas de Monteperdido y viajar después a Tramuntana para descubrir qué sucedía en ese pequeño pueblo de Mallorca, Sara Campos (Megan Montaner), Víctor Gamero (Alain Hernández) y Ernesto Selva (Félix Gómez) se reencuentran para enfrentarse a un nuevo caso en La caza. Guadiana.
La acción discurre en la localidad ficticia de Frontera de Guadiana, un pequeño pueblo dividido por el cauce del río cuya vida se ve perturbada un domingo de mercado cuando Mario, un chaval de 19 años, presa de una crisis maníaca, lleva a cabo una matanza y acaba con la vida de tres personas. Un caso del que se encargan el teniente Baín y la joven cabo Sara Campos.
Declarado no imputable, Mario va a parar al psiquiátrico penitenciario de Sevilla. Doce años después, un nuevo suceso reabre las viejas heridas del pueblo.
Junto a los tres intérpretes protagonistas, La caza. Guadiana cuenta con nombres como los de Pepe Viyuela, Pepa Aniorte y Beatriz Carvajal como Caridad.
