Su gran oportunidad para entrar en el mundo de la interpretación fue su personaje protagonista en La rosa de Francia, junto a Álex González. La joven actriz solo tenía 16 años cuando viajó a Madrid por primera vez. Se asentó en la capital española dos años más tarde y uno de los directores de casting más prestigiosos del país se fijó en ella. Luis San Narciso no tuvo dudas y le dio uno de los papeles principales en una serie que iba a convertir a todos sus actores en famosos: El internado. Allí fue Carolina. A Ana de Armas le sorprendió la popularidad que obtuvo la primera temporada de esta serie.

No le gustaba nada salir a la calle y verse rodeada de gente que le pedía una foto o un autógrafo. Tampoco le hizo mucha gracia el encasillamiento en el papel de colegiala adolescente. Quiso no estar en la segunda temporada, pero su deseo fue rechazado y se mantuvo hasta el final de la serie (seis entregas). Tras salir de El internado se replanteó su trabajo en España y se mudó durante un tiempo a EE.UU., concretamente a Nueva York. Mientras tanto, preparaba el que iba a ser su último trabajo en la televisión española, Hispania, la leyenda.

Participó en ella durante diecisiete capítulos. Su siguiente destino estaba al otro lado del Atlántico, y en territorio estadounidense ha obtenido gran éxito. Cuando llegó por primera vez a Los Ángeles en 2014 tuvo que comenzar su carrera nuevamente desde cero, porque hablaba muy poco inglés. Actuó junto a Keanu Reeves en su primer lanzamiento en Hollywood, el thriller de terror erótico Knock knock y aprendió fonética-mente sus líneas. Reeves le ofreció después protagonizar un papel en español en otro thriller, Exposed. Poco a poco fue abriéndose un horizonte frente a ella y las críticas que desde los medios de Hollywood le hacían eran bastante halagüeñas.

Su mirada de ojos verdes fue convenciendo poco a poco a directores y productores. El director y escritor Rian Johnson tuvo claro que encajaba como Marta Cabrera en su película Knives out. Aunque al principio Ana de Armas no estaba muy convencida con el personaje de latina obediente y sumisa para esta película de misterio, pronto vio que esa mujer que le ofrecían encarnaba algo más. Su interpretación gustó tanto que llegó a las nominaciones de los Globos de Oro. Con el cine como principal medio de trabajo y fuera de cámara en lo que a televisión se refiere, Ana de Armas también se convirtió en chica Bond en No time to die. Otra de las facetas que más han llegado a la prensa son sus relaciones sentimentales.

Siendo muy joven se casó con el actor Marc Clotet, pero su matrimonio duro dos años. Después de otras parejas, la prensa del corazón descubrió su romance con el actor estadounidense Ben Affleck. Se conocieron en la película Deep water, surgió el flechazo y comenzaron una convivencia que duró dos años. A principios de este año pusieron fin a su romance y ella se ha volcado en el cine.